Según estudios realizados se presenta la ponencia del Doctor Jarred Younger
Transcripción de la ponencia
Raeka Aiyar:
Nuestro próximo orador será Jarred Younger, que está aquí con nosotros desde la Universidad de Alabama, Birmingham. Va a presentar algunos de los trabajos realmente interesantes que ha estado haciendo co
n estudios longitudinales de pacientes con SFC y analizando la neurología un poco más de cerca.
Ronald Davis:
Invité a Jared aquí porque él trabaja en examinar el cerebro y claramente el cerebro está involucrado en esto. Lo que hace es demasiado complicado para mí (todos ríen), así que me alegro mucho de que haya venido aquí y te explique esto. Muchas gracias,
Jarred.
Jarred Younger:
Gracias Ron. A pesar de que mi primera diapositiva tiene un cerebro realmente grande y brillante, voy a comenzar hablando de un dedo, sólo brevemente ¿Cuál es la función de un dedo? Un dedo se dobla, ¿verdad? Y nos da información sobre el medio ambiente. Puede decirnos si algo está caliente o frío o si está afilado o sin brillo.
Ahora, ¿qué le pasa al dedo si se inflama? Si tiene artritis o tendinitis o tiene una mala astilla o tiene una mordedura de serpiente y todo se hincha, ¿qué pasa con el dedo? El dedo se vuelve difícil de doblar, ¿verdad? Y realmente deja de darte buena información sobre lo que sucede a tu alrededor porque el dolor comienza a abrumar a todos los demás mensajes. Así que la inflamación en el dedo interrumpe la función del dedo y eso es cierto en casi cualquier parte del cuerpo que observamos.
Si te fijas en la rodilla, la inflamación de la rodilla hace que sea difícil doblarla. Si tiene inflamación de las encías, sus encías dejan de mantener fuera las bacterias de su torrente sanguíneo. Y si tienes inflamación en tu corazón, tu corazón deja de latir la sangre con la misma eficacia. La inflamación en el cuerpo altera esa parte del cuerpo, especialmente si es crónica.¿Cuál es la función del cerebro? Un cerebro es nuestro estado de ánimo. Es nuestra personalidad. Es nuestra cognición. Es nuestra energía, nuestra motivación. Son nuestras sensaciones. Son nuestras percepciones. Es todo. Si la inflamación ocurre en el cerebro e interrumpe la función del cerebro, puede afectar cualquier cosa y todo lo que nos rodea. Voy a hacer algo que realmente me dije a mí mismo que no iba a hacer por mi carrera científica. No le prometí a nadie más, solo a mí mismo, pero voy a pedir un show de manos por un par de cosas (la audiencia se ríe) en la charla, porque tengo dos preguntas y nunca antes había preguntado esto.
La primera es cuántos de ustedes alguna vez han acudido a un médico y han recibido un diagnóstico de inflamación en su cuerpo. Tendinitis, artritis, gingivitis, conjuntivitis, bronquitis, cualquier tipo de itis o cualquier tipo de inflamación en algún momento de su vida. Es casi todo el mundo, ¿verdad? Veo virtualmente cada mano.
Ahora, ¿cuántos de ustedes han acudido a un médico en algún momento de su vida y han recibido un diagnóstico de inflamación cerebral, tal vez meningitis o encefalitis?
Buena pregunta. Vi unos cinco o seis. Tenemos toda esta inflamación en el cuerpo, pero muy pocos diagnósticos de inflamación, común o crónica, en el cerebro. ¿Cómo es eso? ¿Cómo es cierto que podemos tener tanta inflamación en el cuerpo, pero de alguna manera nuestro cerebro está a salvo de esto? Se conserva de esto. La respuesta es que no lo es. Tenemos inflamación del cerebro. Mucha gente tiene inflamación cerebral. Es solo que su médico no puede diagnosticarlo con usted y su médico no puede diagnosticarlo con usted porque no tienen las herramientas para diagnosticar la inflamación cerebral y no tienen las herramientas porque los científicos y los ingenieros no lo han hecho. Así que las personas con inflamación cerebral no son diagnosticadas, se diagnostican mal y continúan sufriendo.
Ese es el problema que estoy tratando de resolver. ¿Cómo podemos medir la inflamación cerebral de manera que pueda ser una prueba de detección de rutina para poder decir que sí, que tiene esto o que sí, que no lo es e indicar un tratamiento específico?
Esa fue una larga introducción.
Voy a presentar algunos datos preliminares que no se han discutido antes. Esto todavía está en revisión para su publicación. Espero que salga a finales de este año. No voy a entrar en detalles extremos, porque todavía está en el proceso de revisión, pero le daré una descripción general de eso. Eso fue financiado por Solve ME/CFS Initiative, uno de los Premios Ramsay, y me permitió estudiar a 15 mujeres con EM/SFC y 15 controles sanos. Te mostraré algo de esa información.
Estoy tratando de encontrar una manera de medir la inflamación en el cerebro humano vivo. Eso es muy difícil de hacer. Ahora, técnicamente, sí, podría tomar una aguja, podría perforar el cráneo, podría extraer algunas células y extraer un poco de líquido y podría saber si alguien tiene un proceso neuroinflamatorio. El problema, obviamente, es que no es ético, no es seguro, no es algo que podamos hacer con la evaluación de rutina.
Los elementos inflamatorios están ahí para medir, es simplemente demasiado peligroso para lograrlo. Tengo que encontrar una manera de hacer esto de manera no invasiva. Incluso si pudiéramos llegar al cerebro, ¿cómo llegas a las partes más profundas del cerebro? Incluso si atravesamos ese cráneo, gran parte de esta inflamación ocurrirá en el centro del cerebro, por lo que este es un problema realmente grande.
No puedes muestrearlo como muestras de sangre. Tenemos que llegar a algo diferente. Eso va a ser una técnica de neuroimagen.
Antes de que pueda hablarles sobre la técnica de neuroimagen, permítame decirle lo que necesitamos medir. ¿Qué significa eso cuando decimos que hay neuroinflamación?
Estas son células de microglia. Estás familiarizado con la respuesta inflamatoria en tu cuerpo. En tu cerebro es similar, pero involucra diferentes células y diferentes vías. En el cerebro tienes estas microglias y estas células son usualmente … puedes ver en la parte superior izquierda, usualmente están en este estado de patrullaje. Están buscando problemas, virus o bacterias. Cuando encuentran un problema, tiran de esos brazos y toman ese estado que se ve en la parte inferior derecha. Es un estado hiperactivo, hipermóvil, proinflamatorio.
Cuando están en ese estado, bombean una gran cantidad de químicos proinflamatorios: interleucina-6, factor de necrosis tumoral alfa, interleucina-1 beta, has escuchado estas cosas en otros lugares. Estos productos químicos hacen que el sistema nervioso central adopte un estado de ataque para que resuelva el problema, pero esas citoquinas que se liberan hacen otra cosa. También cambian la forma en que funciona su cerebro y causa algo que se llama una respuesta de enfermedad.
Usted puede reconocer esto. Puede reconocerlos con muchas enfermedades crónicas y si no tiene una enfermedad crónica, si alguna vez tuvo una gripe grave, reconocerá estos síntomas. Esto es una especie de eco de algunas cosas que has escuchado antes. Estas citoquinas cambian la forma en que funcionan las neuronas de una manera que te hace sentir horrible. Ese es el diseño, como escuchaste hace un rato.
Causará dolores y molestias corporales, fatiga severa. Hará difícil pensar, difícil concentrarse, difícil memorizar cosas. Puede causar un poco de ansiedad. Te ralentizará, ralentización psicomotora. Te hará no querer estar cerca de la gente y disminuirá tu motivación y hará que las cosas no sean tan agradables. Sólo te hará sentir mal. Malestar. Esa es la función de las citoquinas liberadas dentro del cerebro y la razón por la cual existe es llevarte a la cama para que tu cuerpo combata esa infección y así no la contagies.
Hay muchas áreas diferentes donde trabajan estas citoquinas. No voy a pasar por la neuroanatomía.
El ACC subgenual controla muchas cosas del estado de ánimo. Amygdala, insula, estas son regiones de las que probablemente hayas oído hablar antes, pero no vamos a profundizar en ellas. Les mostraré algunas de ellas en breve, pero hay varias regiones conocidas que median estas respuestas de enfermedad cuando están inflamadas.
Así es como se supone que funcionan estas células. Se supone que detectan un problema, toman ese estado hiperactivo, combaten el problema y vuelven a la normalidad. El problema es, como sabemos ahora, que esas microglías pueden adoptar un estado imprimado, un estado hipersensible, y luego se parecen más a la parte superior derecha. Son como células microglia enojadas y son hipersensibles y se necesita muy poco para activarlas. Hay bastantes cosas que pueden empujarlos a ese estado.
Una vez que sean hipersensibles, puede caminar durante dos minutos y el cortisol que produce o las endorfinas beta que produce pueden ser suficientes para hacer que las microglias que ahora están preparadas entren en estado de activación total, extraiga las citoquinas proinflamatorias y hacerte sentir horrible. Alguien puede enfermarse varias veces al día, ya que pueden entrar y salir de este estado en unos pocos segundos. Tiene estos factores desencadenantes que normalmente no deberían hacer que se sienta mal porque el sistema inmunitario central está preparado, reacciona como si acabara de tener una infección grave y todo lo que hizo fue salir a caminar. Eso es lo que pensamos que está sucediendo.
¿Cómo recogemos eso? Lo que me encantaría hacer sería poder medir directamente las citoquinas, la interleucina-6, el TNF alfa. Si pudiéramos medirlo en el cerebro de forma no invasiva, sería increíble. El problema es que no tenemos idea de cómo hacerlo. Son demasiado pequeños y no están hechos de cosas lo suficientemente diferentes como para que podamos recogerlo con cualquiera de las técnicas de escaneo conocidas que tenemos. Si alguien tiene alguna idea de cómo hacerlo, puede hablar conmigo en cualquier momento. Me encantaría escuchar eso.
En lugar de hacer eso, mientras tanto, hay algunas cosas que podemos detectar con los escáneres de resonancia magnética. Esta es una técnica llamada espectroscopia de resonancia magnética. Nos permite obtener cosas, como el lactato. Estas son cosas que están asociadas con la neuroinflamación. El lactato es algo que en un cerebro sano no se debe ver y se debe a que solo se ve una acumulación de lactato cuando esa área del cerebro no recibe suficiente oxígeno y suficiente glucosa para alimentar las necesidades metabólicas. Eso significa que está ocurriendo algo que es tan importante que el suministro normal de sangre no puede satisfacer esa demanda, por lo que se convierte en una fuente de energía alternativa y se obtiene la producción de lactato. Consideramos que el lactato, si lo encontramos en el cerebro, es indicativo de neuroinflamación.
Hay algunos otros también. Solo voy a elegir otro, myo-inositol, es algo que se ve en microglia, pero no en las neuronas. Si ves una gran cantidad de myo-inositol en algún lugar del cerebro donde se supone que hay neuronas, eso sugiere que la microglía ha desplazado a las neuronas y se están agregando allí.
Podemos usar este escaneo para cuantificar muchas cosas que indican neuroinflamación y nos permite obtener mapas como este. Voy a cambiar al otro lado, así que no ignoro este lado de la habitación. Podemos obtener mapas en 3D de todo el cerebro y esto es realmente genial. Esto nos da la capacidad potencial de tomar un paciente, colocarlo en el escáner, escanearlo durante 20 minutos y poder leer los datos a medida que salen y decir: hey, hay algo mal aquí. Hay una mancha en tu cerebro que tiene lactato elevado. Puede que algo esté pasando aquí. Mucho potencial con esto.
Nos permite hacer paciente versus control. Esto está a la derecha, ve a una persona sana, a la izquierda ve a alguien con EM / SFC. Este es un aumento de los marcadores neuroinflamatorios. Esta es la colina. Podemos mirar por todo el cerebro y decir, tiene marcadores neuroinflamatorios generalizados.
Déjame contarte algunos de los resultados. Se ven bastante bien. Para esta charla me centraré principalmente en el lactato. Usted vio que había otras cosas, pero no tenemos tiempo para revisarlas todas. Al observar el lactato, el lactato que encontramos en nuestro 15 versus 15 se elevó en todo el cerebro, en muchas, muchas regiones del cerebro EM/SFC, que es lo que habríamos planteado como hipótesis, y fue en la dirección que pensamos que sería . Puede ver que aquí a la izquierda hay un promedio del cerebro EM/SFC. No sé si puedes decir la orientación. Estamos mirando hacia abajo desde el lado y la clase de mitad superior del cerebro está cortada. Eso es lo que estamos viendo.
Puedes ver esas zonas rojas. Esas son áreas donde el lactato es aproximadamente cuatro veces más alto de lo normal que lo que vemos en el cerebro sano. En el lado izquierdo, se ve un cerebro normal donde no se ve ese lactato elevado en el medio. Usted ve en ese borde exterior, tengo que mencionar esa pequeña franja roja, que es un artefacto del cráneo. Eso no es verdadero lactato. Eso es solo una cosa técnica que tenemos que resolver a medida que mejoramos la exploración, pero se puede ver el elevado contenido de lactato.
Otra toma donde se puede ver que en todo el cerebro EM/SFC, en promedio, hay un aumento de lactato.
Lo que es interesante es que estas regiones son regiones que sabemos que median la respuesta a la enfermedad. Estas no son solo regiones aleatorias. No es lo visual. No es como hueles. Estas son regiones que median la respuesta de la enfermedad. Vemos lactato elevado en el cingulado. De aquí viene el malestar, el componente del sufrimiento y la fatiga. El hipocampo ha elevado el lactato en EM/SFC, lo que sugiere que puede haber problemas con la formación de la memoria. El tálamo es la centralita para todo el cerebro, toda la información sensorial está llegando a través de él. Vemos elevaciones en el cerebelo, lo que podría sugerir que hay desaceleración psicomotora y deterioro motor general. Luego vemos elevaciones de lactato en la ínsula y ésto controla mucho cómo se siente en su cuerpo y también la ansiedad. En estas regiones clave de respuesta a la enfermedad, estamos viendo un aumento de lactato en ellas, que es exactamente lo que sucedería si la EM/SFC fuera un trastorno neuroinflamatorio.
Hay algo más que podemos hacer con esta exploración de MRI y es que también podemos obtener la temperatura del cerebro. Con la misma secuencia, 20 minutos. No te voy a decir cómo. Es una técnica muy buena. Es un pequeño truco que mida la distancia entre un par de picos y tiene que ver con el cambio de agua con la temperatura, pero podemos obtener de manera confiable la temperatura cerebral absoluta de esta secuencia. Lo que estás viendo está detrás de la cabeza de alguien, la forma de cortar su cerebro, podemos obtener la temperatura en 3D y podemos ver tus lugares fríos y tus puntos cálidos. Podemos ver si todo su cerebro está caliente o si hay ciertos puntos que están calientes.
Ahora, ¿por qué nos fijamos en la temperatura? Al igual que el lactato, si tiene una acumulación de temperatura en su cerebro que sugiere que la actividad metabólica es tan alta que la sangre que circula no puede enfriarla. Eso solo debería suceder si tienes una respuesta neuroinflamatoria, porque no puedes pensar lo suficiente como para que tu cerebro vaya tan alto.
(La audiencia se ríe)
Lo que estamos viendo es que el cerebro ME / CFS está caliente. Es más caliente que un cerebro sano de control. Estos puntos rojos que se ven a la izquierda, son aproximadamente un grado Fahrenheit más cálidos en promedio que el control. Algunos de los pacientes tienen mucho más calor que eso. En promedio se trata de una diferencia de grados Fahrenheit. Eso puede no parece mucho. En el cerebro eso es mucho. Eso es suficiente para hacerte sentir enfermo. Si pasas de lo normal, como 99 Fahrenheit a 100, es cuando comenzarás a sentir síntomas. Se supone que el cerebro está muy, muy estrechamente controlado con la temperatura, por lo que esto es suficiente para crear los síntomas.
Lo que es interesante es que estamos viendo las mismas regiones donde vemos que el lactato elevado tiene una temperatura elevada. La ínsula y el tálamo y el cerebelo.
Ahora estamos mirando desde abajo. Lo cambié. Los pacientes a la derecha. Puedes ver la temperatura elevada en el cerebelo. Obtenemos la convergencia de estos diferentes tipos de neuroinflamación centrados en las mismas regiones y eso me da mucha confianza de que en realidad estamos midiendo la neuroinflamación.
Bueno. ¿Dónde estamos ahora? ¿Qué vamos a hacer con esto? Espero que este sea un examen clínico útil, no solo una herramienta de investigación. Tenemos que verificar que se trata de una neuroinflamación. Sigo hablando.
(La audiencia se ríe)
La forma en que lo hacemos es mediante una tomografía por emisión de positrones, PET, exploración que usa TSPO. ¿Volvemos a la misma diapositiva? Eso es genial. Puede inyectarlo, este ligando TSPO, y se dirige a las células de la microglía y específicamente tiene afinidad por las células cuando están en su estado inflamatorio activado.
Hay un PET que es un marcador para la activación de la microglia, que diríamos que es un proxy para la neuroinflamación. Esto solo se ha hecho una vez en EM/SFC publicado en 2014. Estos son los resultados de sus estudios.
En sus principales regiones encontraron el tálamo, el cingulado y el hipocampo. Esas son regiones donde parecía haber una activación anormal de la microglía. Ahora, ¿esas regiones suenan familiares? Deberían, porque esas son las mismas regiones que encontramos con nuestro escaneo espectroscópico con lactato elevado y eso es muy prometedor.
También encontraron el cerebro medio y las protuberancias, que están más abajo y aún no hemos visto allí. Tenemos la capacidad de hacerlo, pero no lo he analizado. Podemos tener datos allí.
Esas son las regiones del cerebro. Este escaneo, este estudio tiene que ser replicado. El ligando que utilizaron era muy viejo y ahora tenemos radioligandos mucho mejores para marcar mejor la microglia activada. Esto debe hacerse de nuevo. No tenemos fondos para hacer esto en EM/SFC, aunque acabamos de recibir una subvención de la Asociación Americana de Síndrome de Fibromialgia para hacer esto en fibromialgia, que creo que es un trastorno relacionado, por lo que debería ser informativo. Ahora tenemos acceso al flúor-18, DPA-714, que es un marcador mucho mejor. Creo que va a ser un estudio tremendamente importante para decir sí o no EM/SFC es un trastorno neuroinflamatorio.
También hay un grupo en Stanford, la Dra. Michelle James y el Dr. José Montoya, que utilizarán un compuesto muy similar para observar a pacientes con EM/SFC que están gravemente enfermos y, por lo tanto, realizarán actividades muy similares en diferentes ubicaciones en diferentes niveles de gravedad de EM/CFS. Debería ser muy, muy importante. Dentro de aproximadamente un año verás algunas cosas interesantes allí.
Última diapositiva de investigación y luego concluiré. Acabamos de recibir una subvención de ME Research UK, el grupo del Reino Unido, para observar la infiltración de leucocitos en el cerebro en EM/SFC. Lo que creemos que podría estar sucediendo es que las células T y las células B podrían estar penetrando la barrera hematoencefálica, ingresando en el cerebro cuando no deben hacerlo y contribuyendo a esta respuesta inflamatoria. Esperemos que en un año tengamos los resultados de esto y les pueda decir si es el caso. Si somos capaces de encontrar estas células en el cerebro, será realmente importante para entender la patología de la EM/SFC.
Te iba a contar una historia sobre cómo este árbol entró en este edificio. No tengo tiempo, (la audiencia se ríe), así que voy a saltar eso. Tengo algo más que decir. Tengo un minuto.
Voy a concluir con algo más. Podríamos hablarlo con las bebidas a las cinco.
Miembro de la audiencia: Tienes dos minutos.
Es una larga historia. Lo que quería hacer es que estás escuchando todas estas conversaciones y estamos hablando de cosas diferentes. Has escuchado cosas genéticas y metabólicas y células T y has escuchado cosas neuroinflamatorias y escucharás más cosas. Espero que nadie esté preocupado, tratando de pensar cuál de estas cosas es la correcta. Cuál de estas es la respuesta a EM/SFC, porque creo que se está volviendo muy claro, a medida que aprendemos más sobre el cuerpo y más sobre EM/SFC, que todas estas cosas están hablando entre sí y están funcionando juntas. Creo que el problema con EM/SFC es este tipo de … estos sistemas se mantienen unos a otros en este estado patológico y creo que eso es lo que hace que sea tan difícil de tratar. Creo que vamos a tener que abordar esto desde diferentes ángulos al mismo tiempo.
Lamento que haya tardado tanto, pero en los últimos días, viendo a los científicos trabajando juntos y viendo los momentos de iluminación y la ciencia haciendo que alguien en este campo de la ciencia vaya oh sí, ahora esto tiene sentido, en las nuevas colaboraciones. Sé que se ha ido lento, pero puedo ver que va más rápido y es probable que vuelvas a escuchar eso. Me parece muy alentador. Es un buen momento para hacer una investigación en el campo.